My Review On “The Ageing Mitochondrial Genome”

Dalam artikel “The Ageing Mitochondrial Genome” (Nucleic Acid Research, 2007, 1-7) Krishnan, et.al mereview dan mendiskusikan data-data hasil penelitian seputar mutasi pada DNA mitokondria (mtDNA) yang berhubungan dengan penuaan (ageing) serta bukti-bukti pendukung bahwa mutasi tersebut berkontribusi pada proses ageing. Garis besar topik yang ditinjau antara lain mengenai:

- bukti adanya akumulasi mutasi mtDNA dengan bertambahnya usia

- penting tidaknya mutasi mtDNA dalam penuaan manusia

- tinjauan terhadap hasil beberapa studi mengenai ageing menggunakan model tikus

- keterlibatan ekspansi klonal pada mutasi mtDNA

- petunjuk penting untuk mitochondrial ageing yang diperoleh dari studi mitochondrial disease

- hubungan mutasi mtDNA pada kematian sel

Berbagai studi seputar mutasi mtDNA yang berhubungan dengan usia menunjukkan adanya akumulasi mutasi dan delesi pada genom mitokondria dengan bertambahnya usia. Dapat disarankan bahwa mutasi titik pada genom mitokondria dapat spesifik pada jaringan yang berbeda-beda. Akan tetapi belum ditemukan bukti untuk ‘hot-spots’ mutasi spesifik jaringan dengan distribusi mutasi titik yang tersebar ke seluruh genom.

Dari studi mengenai akumulasi delesi mtDNA yang berhubungan dengan usia, memang terbukti adanya akumulasi delesi pada jaringan-jaringan penuaan seperti misalnya delesi 4977bp yang dikenal dengan ‘common deletion’. Delesi ini terdeteksi pada sejumlah pasien penyakit mitokondria (Kearns Sayre Syndrome dan chronic progressive external ophthalmoplegia) dan pada orang normal yang sudah tua. Namun delesi tersebut jarang yang lebih dari 1%. Karena itu delesi yang berhubungan dengan usia ini tampaknya tidak berkontribusi pada proses ageing. Hanya saja jika mutasi ini terakumulasi hingga tingkat tinggi memang terbukti menyebabkan defisiensi rantai repirasi sel.

Dalam sejumlah jaringan, sel-sel dengan defisiensi respirasi menunjukkan akumulasi seiring usia. Baru-baru ini dilaporkan adanya akumulasi delesi mtDNA yang berhubungan dengan usia pada saraf substantia nigra hingga tingkat yang sangat tinggi (~50%). Analisis studi tersebut menunjukkan bahwa peningkatan delesi mtDNA tersebut terjadi melalui ekspansi klonal.

Peran langsung mutasi mtDNA terhadap proses ageing didukung oleh studi dengan model tikus yang dibuat berfenotip untuk penuaan prematur dengan adanya mutasi paa domain exonuclease POL G (polymerase gamma), yaitu polymerase yang bertanggungjawab pada proses replikasi dan perbaikan mtDNA. Mutasi pada domain ini meningkatkan laju mutasi mtDNA. Akan tetapi pengamatan pada tikus POL G tidak menunjukkan peningkatan produksi ROS sebagaimana diprediksikan oleh teori ageing mitokondria. Beberapa penelitian lain juga tampak menunnukkan data yang kontradiktif terhadap asumsi sederhana bahwa peningkatan produksi ROS mempercepat penuaan. Akan tetapi sejumlah pengamatan membuktikan bahwa peningkatan tekanan oksidatif memang menyebabkan kerusakan mtDNA dan menghasilkan mutasi. Tampaknya faktor-faktor lain seperti background genetis inti juga memainkan peran penting terhadap kecenderungan peningkatan tekanan oksidatif. Kontribusi ROS mitokondria terhadap proses ageing sendiri dibuktikan dengan adanya perpanjangan jangka hidup dengan dihambatnya peningkatan tekanan oksidatif.

Dalam hubungannya dengan apoptosis (kematian sel yang terprogram), mitokondria memainkan peran sentral. Oleh karena itu, sangat mungkin mutasi mtDNA dapat menghasilkan apoptosis karena mutasi tersebut menyebabkan disfungsi mitokondria.

Sebenarnya banyak sekali data hasil-hasil penelitian yang ditinjau dan dibahas dalam artikel ini. Intinya, kesimpulan Krishnan, et.al terangkum pada diagram skematik yang menunjukkan bagaimana mutasi mtDNA dapat menuntun pada proses ageing disertai dengan bukti literatur pendukungnya berikut ini.

Dari diagram tersebut dapat dilihat bahwa mutasi mtDNA dapat disebabkan baik oleh peningkatan tekanan oksidatif (produksi ROS mitokondria) maupun oleh kesalahan replikasi. Jika mtDNA termutasi dibiarkan terus bereplikasi dan berekspansi konal di dalam sel, maka sel tersebut mengalami defisiensi rantai respirasi. Keterhambatan produksi energi tersebut dapat menyebabkan kematian sel. Disfungsi jaringan dapat terjadi akibat jumlah kematian sel yang signifikan dan lebih lanjut mengakibatkan penuaan.